Peter Bretter (Jason Segel) es un compositor que se encuentra devastado tras la ruptura con su novia Sarah Marshall (Kristen Bell), con quien mantuvo una relación durante cinco años. Su medio hermano Brian (Bill Hader) le sugiere que realice un viaje a Hawái para mejorar su estado de ánimo. A Peter le parece una buena idea y se dirige a un resort en la isla de Oahu. Apenas se registra en el hotel, se topa con Sarah, quien ahora está con su nuevo novio, el rockero británico Aldous Snow (Russell Brand). Esto lo sumerge nuevamente en la tristeza, pero logra recuperarse gracias a Rachel (Mila Kunis), una empleada del hotel.
