Justo después de los eventos de la anterior secuela, los sobrevivientes son rescatados por el enigmático profeta conocido como "Short Bus Gus", quien aparentemente tiene el poder de dominar a las criaturas. Él los guía a través de las cloacas hacia la gran metrópoli. En el transcurso del viaje, reciben la asistencia del maestro de kárate, Jean-Claude Seagal, y descubren que las criaturas tienen su origen en un lugar denominado "La Colmena". Al enterarse de este secreto, deciden resistir y eliminar a las bestias de una vez por todas.
