Guerra Fría (1957). Indiana Jones (Harrison Ford) y su compañero Mac (Ray Winstone) han logrado escapar de las garras de unos agentes soviéticos en un aeropuerto aislado. El rector de la universidad (Jim Broadbent) revela a su amigo el profesor Jones que las recientes misiones de Indy han sido un fracaso y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana se encuentra con Mutt (Shia LaBeouf), un joven rebelde que le propone un trato: si él le ayuda a solucionar un problema personal, a cambio, le revelará uno de los hallazgos más asombrosos de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto de Perú. Sin embargo, los agentes soviéticos, liderados por la fría y atractiva Irina Spalko (Cate Blanchett), persiguen el mismo objetivo.
